钛及其合金具有较理想的生物相容性、生物惰性、骨整合能力和足够的机械性能，是主流的牙科种植体材料[1]。总的来说，钛种植体的长期生存率表现优异，然而，种植体在患者中的长期稳定性仍有待提高:约1%～2%的患者植入钛种植体后在术后几个月内因骨整合不良发生原发性种植失败，更有5%的患者在骨整合完成后由于钛种植体周围炎而发生继发性种植失败[2]。不仅如此，患有晚期慢性病的老年患者，糖尿病、骨质疏松，双膦酸盐药物治疗和放化疗的患者数量持续增加，这些群体的骨组织质量不佳、骨量储备较差且骨组织愈合缓慢，给牙科种植体治疗实践带来了巨大挑战。
Brånemark等[3]在50多年前首次描述了骨整合的过程。为进一步提高钛种植体的长期生存率、扩宽其治疗的适应证，提升临床应用价值，他们首先开创了牙科种植体形状和材料研究的新纪元，但直到近几年，生物医学的研究重点才转移到种植体表面的骨诱导潜力。研究表明，种植体表面的微米、纳米形貌特征及化学成分是影响种植体早期骨整合的主要因素。早期钛种植体表面改良技术有喷砂、酸蚀、激光蚀刻等，而近年来提出的钛种植体表面涂层诱导骨生成这一新技术，被视为是未来解决复杂条件下种植治疗的关键。其突出的优势是可以根据具体用途定制具有多种功能的生物活性表面。常见的表面涂层改性材料有生物活性陶瓷、蛋白质肽链、生长因子等。针对这一领域，中外诸多学者已进行了大量研究。这一研究领域的基础是骨整合的基本生物学特征，即伴有炎性反应特征的骨组织愈合，目的旨在模拟人类骨骼的生物化学环境和微观结构，并从骨组织愈合理论中寻找切入点增强骨整合过程[4]。一般情况下，植入患者口腔的种植体系统包括五种生物效应界面，其中有两种被认为存在于体外:口腔的结构上基牙界面和位于唾液环境中的结构上基台界面，还有两类位于特殊区域，即体内和体外交界处的软组织-基台界面和与其相关的种植体-基台界面，最后是体内的骨-种植体界面[5]。
本综述将针对牙科钛种植体骨-种植体界面的表面涂层法改性增强进行系统论述，旨在强调表面涂层改性对钛种植体骨整合性能的增强效果。
1、生物陶瓷涂层
生物陶瓷材料是一类可直接用于人体或与人体直接相关的生物、医用、生物化学制品等的陶瓷材料。这类材料含有能够通过人体正常代谢途径进行置换的钙、磷等元素，或有能与人体组织发生键合的羟基等基团，其表面同人体组织可通过羟基的键合达到完全亲和[6]。
1.1钙磷酸盐类:
羟基磷灰石(HA)涂层除使钛种植体具有仿生性能外，还具有储备钙磷离子的能力。研究表明，HA涂层可加速骨愈合的初始阶段成骨[7]。近年来，为模仿天然骨组织中的生物纳米晶体环境，增强HA涂层的生物活性，避免应力屏蔽导致的骨吸收，纳米羟基磷灰石(nHA)钛种植体涂层是目前的主流研究方向。Jimbo等[8]首先使用软模板法制备纳米羟基磷灰石，后将其沉积于钛种植体表面，植入兔股骨中，3周后，可见nHA涂层组的种植体表面完全覆盖着棒状HA颗粒(宽10～15nm，长100～200nm)。在纳米力学性能测试中，各组都显示出相似的骨-种植体接触，但nHA涂层种植体周围显示出更高的组织质量和矿化度。Breding等[9]通过实验探究了nHA涂层钛种植体的骨整合，表面形貌分析显示nHA涂层钛种植体的表面粗糙度较低，这似乎表明其较光滑的表面不利于细胞黏附，但ＲT-PCＲ测定成骨细胞、破骨细胞和炎性因子的结果显示，nHA涂层种植体较对照组显示出更好的骨整合。Abdullah等[10]用涂有CaCO3和nHA复合涂层的钛种植体植入兔股骨，在第6周时，检测发现表面具有复合涂层的钛种植体骨形成百分比为5.08%，较对照组(3.66%)显著增加。
传统等离子喷涂技术HA涂层的纯度与结晶度低，在体内与种植体的结合不够稳定，长期生存率差[11]，由此导致的钙磷颗粒生物降解是临床应用中的主要问题。Liu等[12]运用大气等离子体喷涂(APS)和水热处理法(HT)制备了一种新型纳米棒结构HA(nHA)涂层，不仅弥补了传统等离子喷涂技术的不足，促进了骨髓基质细胞(BMSCs)在体外的成骨分化，还在健康条件下促进了骨植入物在体内的整合。基于硅能增强胶原分泌、刺激骨基质矿化，减少骨吸收这一优异性能[13]，又进一步用APS和HT制备高度结晶的硅取代nHA(Si-nHA)，期望与原nHA涂层协同增强糖尿病患者骨整合。实验证明，Si-nHA涂层钛种植体显著上调了碱性磷酸酶(ALP)释放，促进了骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨桥蛋白(OPN)、骨钙素(OCN)和骨保护素(OPG)等骨重塑调节因子的表达，改善了糖尿病患者BMSCs附着，还抑制了破骨细胞分化因子的表达，显示出最佳的骨整合效果。此外，实验检测显示增强血管生成前基因[血管内皮生长因子(VEGF)和低氧诱导因子1α多肽(HIF-1α)等]在Si-nHA涂层组中的表达明显增强，表明VEGF等生长因子可能参与骨整合过程。总之，具有新型Si-nHA与nHA复合涂层的钛种植体具有减轻糖尿病所致骨整合不良的潜力。
氟磷灰石涂层的应用亦有学者研究。Santiago等[14-15]通过水热法制备了含柠檬酸盐的氟磷灰石涂层，加入的柠檬酸盐可螯合Mg、Zn和Ca形成骨组织修复的离子库，引入氟离子则可促进成骨细胞增殖分化并增强涂层在体内的稳定性。实验发现，氟磷灰石涂层钛种植体周围的骨形成过程与HA涂层相比有所增强，这可能与氟离子与柠檬酸盐的协同调节作用有关[14]。定量分析发现，含氟量为0.1wt%的涂层可较早开始诱导骨组织生成，但氟化物的量在材料中的所占比在未来仍需要更精确的权衡，因高氟化物的释放可对骨细胞具有潜在毒性，并最终损害骨愈合/再生过程[16]。
1.2金属离子类:
钛生物陶瓷涂层改性的另一思路是在钛种植体表面引入具有促进骨组织生成作用的离子。据报道，Zn、Mg和Sr离子可刺激成骨细胞增殖，尤其对病理骨组织的骨整合具有积极作用[17]。Yu等[18]研究了不同锌离子含量的锌改性硅酸钙涂层的体外促细胞增殖作用和在兔骨质疏松模型中的促成骨效果。与大鼠骨髓源性周细胞的体外共培养实验显示，Zn修饰的硅酸钙涂层显著增强了细胞增殖，此外细胞增值率与Zn/Ca摩尔比的增加具有正相关性。Q-PCＲ的测定结果显示，Zn/Ca摩尔比为0.3时成骨特异性基因显著上调。在体内实验中，锌含量较高的涂层可促进新骨形成，且当Zn/Ca摩尔比为0.3时骨组织愈合质量最好。因此当Zn/Ca摩尔比为0.3时该改性涂层可能更具临床应用价值。宿主的免疫排斥反应亦是影响种植成功率的关键因素。Zhao等[19]期望在钛种植体表面制备磷酸钙锶锌(CSZP)涂层以调节免疫反应，促进骨组织再生。实验发现，CSZP涂层钛种植体的表面粗糙度和亲水性显著增强，这有助于细胞黏附，为细胞伪足的生长提供更多靶点，改善骨整合[20]。在体外实验中，CSZP涂层钛试件上的骨髓间充质干细胞的成骨相关因子(ALP、OCN等)表达显著高于纯钛试件组。体内研究表明，CSZP涂层钛种植体增加了巨噬细胞1型(M1)极化，高度表达的白细胞介素-4(IL-4)则诱导了M2极化，并明显促进骨髓间充质干细胞在CSZP上的骨整合。由此可见，CSZP涂层是BMSCs在钛种植体表面成骨的有效支架。然而，目前对IL4诱导M2极化的机制尚不清楚，因此可能是未来需要探索的重要问题。
1.3金属氧化物类:
Turky等[21]探究了具有氧化铝(Al2O3)和硝酸银(AgNO3)纳米粒子的生物复合涂层钛种植体的成骨性能，对其骨-种植体界面的结合强度和软组织反应作了评估。结果显示，种植体周围的愈合质量较对照组有显著提升，同时对细菌生物膜形成具有抑制作用。最近的研究表明，骨组织可被视为一种压电材料，由外部施加的电场信号可以调节成骨细胞的行为[22]。基于此，Zhou等[23]制备了具有电生物活性的二氧化锡-二氧化钛(SnO2-TiO2)双层分级结构钛种植体涂层，改善了钛种植体异质结电活性涂层原有的应力屏蔽效应。得益于异质结内发出的电场信号和涂层的多孔分级表面结构，SnO2-TiO2双层分级结构钛种植体周围的成骨细胞功能显著增强，细胞外基质矿化增加。因此，开发具有电生物活性涂层的钛种植体可能是未来最有应用价值的发展方向之一。
2、仿生功能化涂层
各种生物活性物质修饰也已应用于钛种植体表面涂层的开发，包括生物活性蛋白、肽、生长因子、信息分子等。这些表面涂层修饰可深度参与骨整合过程，已显示出对钛种植体骨整合的多种生物学效应。如生物功能蛋白和生物活性肽具有将不良的骨组织愈合条件优化为更有利于骨整合环境的潜力，而功能肽作为参与人体生理活动的最小单位，比原始生物活性蛋白质具有更低的抗原性和更广的适用性。
2.1蛋白质肽链类:
作为细胞外基质蛋白(ECM)的一员，OPN具有与HA晶体、胶原蛋白和多种整合素结合的位点，已被证明在骨组织矿化、伤口愈合、血管生成、细胞黏附、细胞分化和异物引起的非特异性反应中发挥关键作用。Makishi等[24]分析了具有不同OPN修饰蛋白/肽涂层对钛种植体在4周龄OPN敲除(OPN-KO)小鼠和野生型(WT)小鼠(n=96)中骨种植体界面愈合模式的影响。发现重组OPN(rOPN)可促进OPN在钛种植体表面的沉积，显示出骨整合过程中的直接促进成骨作用，而整联蛋白结合肽(ＲGDS)抑制这一过程。但OPN的过度表达可对机体产生诸多不利影响，如OPN可能参与肿瘤进展，诱导肿瘤细胞增殖转移及肿瘤部位血管形成[25]。进一步了解OPN的不良反应及其与其他ECM蛋白的相互作用，可有助于开发直接成骨的治疗策略。HHC36为一种通过神经网络算法设计的抗微生物肽，具有优异的广谱抗菌活性。ChenJ等[26]在该抗菌肽涂层的基础上成功制备了一种多功能涂层钛种植体，他们通过硼氢化钠还原促进Cu(I)催化叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC-SB)固定含有HHC36抗菌序列和QK血管生成序列的创新融合肽(FP)，开发了一种“静态多功能”钛种植体涂层，FP涂层钛种植体对四种常见细菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的抗菌活性超过96.8%，比传统混合肽修饰的抗菌活性更强。值得注意的是，FP涂层可以同时促进细胞增殖，上调脐静脉内皮细胞的血管生成相关基因/蛋白和成骨相关基因/蛋白的表达。进一步的骨缺损模型体内试验表明，FP涂层钛种植体可以杀死99.63%的金黄色葡萄球菌，同时促进血管形成和骨整合。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(ＲGD)是可被细胞外基质蛋白识别的最小短肽序列，可有效促进成骨细胞迁移与黏附[27]。Smeets等[28]通过将弹性蛋白样结构域与生物活性ＲGD结构域穿插组合，设计了一种工程化的弹性蛋白样蛋白(ELP)，以实现仿生配体呈递。其中弹性蛋白样序列给予ＲGD额外的机械稳定性，又经过化学修饰、光交联和溶液处理等步骤，使ELP在钛试件表面形成了稳定的涂层。体外细胞实验发现，具有ELP涂层的钛种植体促进了MG63成骨细胞样细胞的黏附(24h后黏附率达80%以上)，而无ELP涂层的试件黏附率仅8%。值得注意的是，MG63细胞在ELP涂层钛试件上产生的矿化作用和人胎盘间充质干细胞的ALP活性均显著增加，证明ELP涂层上的成骨细胞分化和矿物质沉积得到加强。进一步的体内研究表明，ELP涂层增强了钛种植体的骨-种植体界面的强度并扩大了界面范围[29]。硬化蛋白是调节骨生长的Wnt/B-catenin信号通路的抑制剂，是骨质疏松治疗的靶点。种植体承受冲击载荷后，硬化蛋白和破骨细胞分化因子的表达增加，表明硬化蛋白可能参与种植体周围的骨损伤过程[30]。在Chen等[31]的研究中，将成骨细胞与骨细胞(MLO-Y4细胞)在硬化素抗体偶联的TiO2纳米管阵列(TNTs-scal)表面共培养。通过测定ALP活性、组织矿化能力及Wnt信号传导中关键蛋白的表达水平，发现成骨细胞与MLO-Y4细胞在TNTs-scal表面共培养时表现出更高的分化能力，证明了硬化素蛋白抗体对促进成骨细胞分化的积极作用。因此，硬化素抗体涂层钛种植体应用于临床具有可行性，特别是在骨质疏松患者中。但目前仍缺乏详尽的临床研究。
2.2生长因子类:
在骨整合的第一阶段，血小板和巨噬细胞可释放有助于骨整合的生长因子。在TGFβ家族中，特定的骨形成蛋白(BMP)，如BMP2、BMP-4和BMP-7，可在刺激骨形成中发挥作用[32]。Li等[33]在钛试件上运用阳极氧化法制备了TiO2纳米管涂层后，在其中加载hBMP-2形成hBMP-2/TNT表面。与将hBMP-2直接涂抹在钛试件表面的释放模式相比，该方案呈现出较可控，持续时间长的释放模式。体外细胞活性测试表明，在hBMP-2/TNT表面，成骨细胞的黏附、增殖和分化显著增强，成骨标志物的表达显著上调。大鼠体内实验表明，具有hBMP-2/TNT表面涂层的钛种植体与纯钛种植体相比改善了骨整合并显示出优异的促骨结合能力。这项研究揭示了TiO2纳米管的纳米形貌和hBMP-2在早期促进成骨细胞黏附、增殖、分化和骨整合方面的协同作用。
与上述实验方案类似，Bonato等[34]将重组人骨形态发生蛋白-7(rhBMP-7)加载到nHA涂层钛种植体表面，实验发现含rhBMP7的nHA涂层种植体可以显著促进新骨形成，可能是蛋白质诱导的骨形成作用，而且与对照组相比，器械过度操作组中种植体周围的骨形成加快了3倍，因此此种方案可能应用于即刻负重。在骨质疏松大鼠中，涂有血小板衍生生长因子(PDGF)的钛种植体可增强骨整合和种植体周围的软组织愈合[35]。据此，Keceli等[36]运用TiO2纳米管将PDGF和BMP-6联合负载到钛试件表面，在体外研究了其对早期骨整合和骨形成性能的影响。实验表明，BMP-6和PDGF显著促进了细胞增殖与矿化，早期成骨标志物基因表达显著上调。因此，该系统通过更优的PDGF和BMP-6释放模式和对成骨细胞增殖、矿化和相关基因表达的促进作用，显示出改善早期骨整合的潜力。然而该研究主要聚焦于Ｒunt相关转录因子2(ＲUNX2)基因的表达来量化成骨效率，因此可能存在局限性。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可刺激骨形成和成骨细胞分化[37]。在张迪等[38]的研究中，他们制备了hBMP2/hIGF-1联合涂层钛试件，以研究其促成骨性能。实验结果表明，hIGF-1与hBMP-2的协同作用明显促进了成骨细胞增殖、成熟与钙化。加载hBMP-2/hIGF-1涂层后的钛试件能显著提高MG63细胞的成骨效率。
3、展望
综上，生物活性陶瓷涂层与含生长因子、蛋白质肽链等的生物活性物质涂层均可显著增强细胞增殖分化、胞外基质矿化与成骨相关基因的表达，增强骨整合。可以预见地，钛及其合金在未来仍将是制造牙种植体的一线材料。然而，目前的主流喷涂技术仍存在一些局限性，如涂层与钛种植体界面的结合力差，沉积层的厚度与结晶度不均匀等，因此对喷涂技术的改进与新喷涂技术的研发将会是今后的研究重点之一。对生物活性物质涂层而言，目前的研究仍局限于体外环境下的细胞实验，加之其高昂的成本、严苛的生产贮存条件，成本控制、临床试验效果等仍是未来广泛商业化应用需要探讨的重要议题。当然，随着生物医学对骨组织生理学研究的日益深入，未来的钛表面涂层技术将日趋成熟与多样化。
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